第一节 概述

美国、日本、英国、法国等国的一些药学工作者致力于经皮给药系统的研究与开发。国外的外用制剂研究经过50年的发展，全世界已发布相关专利技术近万项，透皮吸收制剂产品投入市场已经有20多年，已为医学界所接受。

1977年东莨菪碱TTS的制备，1981年Alza公司首次推出了产品transderm-scop（东莨菪碱贴片）。1986～1988年在美国的药学科学年会上有200余篇是有关透皮吸收的研究论文。1988年2～7月美国申报125份控释制剂专利．有关经皮给药制剂的有31份，其中7份是属透皮促进剂。1988年7月底到9月初，有34个专利涉及控释制剂，其中经皮给药制剂有12个（3％）。在国外，外用制剂的认可度和使用率一直很高，韩国外用止痛药使用率为70%，英国及日本的比率为60%，美国为50%。

第二节 亚洲地区主要国家市场概况

日本对经皮给药研究的学术活动很活跃，对经皮给药系统的制备工艺技术、稳定性、生物利用度、副作用等方面进行了探讨并取得了成效，用蛇蜕来代替人和动物皮肤，建立一种新型扩散装置，进行经皮前体药物筛选。

在亚洲，除日本外，尤其是韩国和印度近来也加大了对经皮给药制剂的科研投入，很多药物的经皮给药制剂正处于临床前及临床研究阶段。略……

第三节 外用制剂行业国内市场发展特征分析

一、产业成熟度分析

随着我国医药产业的发展，国内各类外用制剂品种丰富，剂型多样，外用制剂产业已经进入了成熟期。

二、行业企业分布情况分析

我国制药企业数量多、规模小、布局分散，从布局上看，外用制剂生产企业主要分布在河北、山东、山西、河南、江苏、浙江、安徽、广东、上海、辽宁、黑龙江、四川、内蒙古、宁夏、西藏、青海和新疆等地。

三、产品市场开发情况分析

随着现代制剂技术的不断发展，以及中药外用制剂在临床发挥作用的增大，已有越来越多的中药外用制剂新剂型出现。

由不断更新的《中国药典》中的外用制剂品种及制剂类型的增多即可反映出这种改变，如1995年版《中国药典》收载中药外用制剂29种，90年版收载31种，95年版收载39种，2000年版收载43种，2005年版增至51种，其中新增剂型名称8种，分别是：乳膏剂、糊剂、冲洗剂、灌肠剂、涂剂、涂膜剂、乳胶剂、胶浆剂。

2005年版《中国药典》一部附录中所列的外用制剂的剂型也较多，包括贴膏剂（橡胶膏剂、巴布膏剂、贴剂）、酊剂、膏药（黑膏药、白膏药）、凝胶剂、软膏剂（油脂性、水溶性、乳剂形）、露剂、搽剂、散剂、洗剂、涂膜剂、栓剂、鼻用制剂、眼用制剂、气雾剂、喷雾剂等。略……

第四节 外用制剂国内市场供需现状分析及发展预测

一、外用制剂国内市场供需现状分析

（一）产值增长情况

2004-2011年7月外用制剂产值及同比增长统计表

                                                                                                                           单位：亿元

（二）产值地区分布情况

2011年外用制剂产值地区分布统计图

（三）市场规模增长情况

2004-2011年7月外用制剂销售额及同比增长统计表

                                                                                                                               单位：亿元

（四）需求地区分布情况

2011年外用制剂需求地区分布统计图

二、外用制剂国内市场供需发展预测

（一）产值增长预测

2011-2015年外用制剂产值及同比增长预测表

                                                                                                                              单位：亿元

（二）需求增长预测

2011-2015年外用制剂销售额及同比增长预测表

                                                                                                                                   单位：亿元

第五节 外用制剂进出口情况分析

目前来看，中国是外用制剂的主要出口国，但由于涉及的产品种类太多，数据无法统计，难以有精确的进出口数值，另外一些外资企业在国内设厂，利用中国的成本优势，在国内加工制剂出口到世界各地。略……

第六节 外用制剂基本生产技术、工艺或流程

经皮给药（TDDS）一般系指经皮给药的制剂，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度，实现疾病治疗或预防的一类制剂。它为一些长期性疾病和慢性疾病的治疗及预防创造了一种简单、方便和行之有效的给药方式。

1、经皮给药系统主要剂型及优缺点

1）传统剂型

（1）膏剂。将药物粉末或浸膏，加入适量基质调匀后制成一种半固体制剂，可以避免药末易散落的缺点，提高药物透皮吸收的效果。但是该剂型有稳定性差，敷贴固定不够方便等缺陷。

（2）搽剂。将活性成分溶解在易挥发溶酶中，如溶酶为水的结晶紫涂剂。

2）现代剂型应用

（1）涂膜剂。该剂型制成液体涂剂，用时溶剂挥发形成薄膜，其制备、应用方便，无需裱背材料，但载药量小。

（2）巴布剂。采用高分子材料作基质，具有药物容量高、剂量准确，透皮性、贴敷性、保湿性好，贴着舒适，不污染衣物，无致敏与刺激性等特点，是具有发展前景的外用新剂型。

（3）膜控型贴片。包含扩散层、活性物质胶体、控制释放的微孔膜和含药粘附层等4层结构，其中药物将被包裹在无孔的或微孔的聚合物膜内，较好地结合了现代研究成果。

（4）气雾剂。可分为溶液剂气雾剂、粉末气雾剂、半固体气雾剂和乳剂气雾剂。其中，溶液剂气雾剂最常用，是由活性成分溶解在抛射剂里。在TDDS中，药物的经皮吸收过程主要包括释放、穿透及吸收进入血液循环三个阶段。药物经皮吸收的途径：一是表皮途径，药物透过完整表皮进入真皮和皮下脂肪组织，被毛细血管和淋巴管吸收进入体循环，这是药物经皮吸收的主要途径；二是皮肤附属器途径，药物通过皮肤附属器吸收要比表皮途径快，但由于其表面积小，因此它不是药物经皮吸收的主要途径。

经皮给药系统的优点有：①避免了口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活，提高了治疗效果，药物可长时间持续扩散进入血液循环。②维持恒定的血药浓度或生理效应，增强了治疗效果，减少了胃肠给药的副作用。③延长作用时间，减少用药次数，改善患者用药顺应性：口服缓释或控释制剂，维持有效作用的时间一般不会超过24小时。TDDS一次给药可维持1天或1天以上。④患者可以自主用药，减少个体间差异和个体内差异，患者可以在皮肤上自行用药，也可以随时撤消用药。由于避免了饮食、体位、睡眠、运动等因素的干扰，皮肤之间吸收的差异比人体胃肠道吸收的差异小得多。

2、经皮给药制剂的研究方法

经皮给药制剂的研究方法可分为体外渗透试验和体内渗透试验。体内渗透试验主要包括体液分析、组织检查法、生理反应法和表面消失法，他能客观反映药物透皮吸收情况及对生理效应的影响，但操作复杂，需饲养试验动物，一些新药也很难用体内法进行试验。体外渗透试验常在扩散池中进行，操作简单，可控制环境，试验结果易于重复，不足之处是不能真实反映体内生物环境的影响，但体内法和体外法之间有很好的相关性。

3、TDDS中促进药物渗透的方法

在TDDS中，药物需经皮肤进入全身血液循环，怎样促进药物经由皮肤渗透到血液以达到和维持一定的血液浓度而起到治疗作用就是一个关键的问题。根据药物渗透的原理，将其分为化学方法和物理方法。

1）化学方法

（1）前体药物。前体药物在药学的诸多领域均有应用。主要通过适当的衍生化改变药物的溶解特性等理化性质，使药物易于渗透进入皮肤；待前体药物进入人体后，再经相应酶的代谢产生活性成分，从而达到治疗目的。因此，合成、筛选出适于渗透的前体药物，是发展经皮制剂的重要方法。

（2）化学促渗剂。化学促渗剂是目前广泛应用的一类可提高药物渗透速率的化合物。它能使那些临床上适用于经皮给药(首关效应显著、注射疼痛)但受理化性质限制其有效渗透的药物，有可能被设计为有效的经皮给药制剂。化学促渗剂的促渗作用，主要是通过干扰角质层脂质双层结构产生的，即作用在细胞间脂质的极性部分或非极性部分，影响改变角质层的正常结构，增加质脂的流动性，从而提高药物的分配系数，增加渗透量。传统促渗剂分子量小，在发挥促渗作用的同时，自身也易渗透进入皮肤，引起皮肤的刺激和炎症反应，因此研发一种无药理活性、无毒、无刺激、无过敏的大分子促渗剂显得尤为重要。近年来，日本合成了几种低烃取代四甲基二硅氧烷葡萄糖苷，并用亲水性的安替比林和亲脂性的吲哚美辛对其促渗作用进行了评价。一项体外实验发现，Glc-SiC8和Glc-SiC10较其它同系物有更好的促渗效果，与对照组相比可使安替比林的累积渗透量增加10倍，且皮肤刺激性实验也证明其对皮肤具有安全性。

（3）超饱和溶液。据有关学者推断，无论何种溶剂，在理想条件下，只要药物在其中达到饱和状态，都只能提供相同的活度，即药物以相同的稳态流量透过皮肤。为此，药剂学家提出了超饱和溶液(或药物储库)的概念，以期获得更大的渗透速率。超饱和体系通常可通过热饱和溶液的蒸发得到，且通过高粘性大分子聚合物等抑制其结晶，提高超饱和体系的稳定性。Iervolino等用这种方法研究布洛芬的皮肤渗透性，取得了满意的疗效。

2）物理方法

尽管化学促渗剂可在一定程度上增加药物的渗透量，但大多数药物即使在促渗剂的辅助下，仍不能经皮肤给药而达到有效的血药浓度，因此各种促使药物通过皮肤的物理方法仍在不断涌现。

（1）离子导入。该法是利用直流电（通常小于500mA/cm2）将带电或中性药物粒子经电极导入皮肤，从而进入血液循环。其促进药物渗入皮肤的主要途径是皮肤附属器途径（如毛孔、汗腺），其机制可能有3方面:①电场作用下，通过产生的电势梯度促使带电药物透过皮肤；②电流本身破坏了皮肤的正常结构，使皮肤的渗透性改变而易于药物透过；③在电场作用下产生了不可忽视的电渗流，推动带电或中性粒子透过皮肤。目前，一种用于局部麻醉的利多可因/肾上腺素复方离子导入药剂(Iontocaine)已被美国FDA批准。该商品由产生电流的电池、药液(2%盐酸利多卡因、01001%肾上腺素)和带电极的水凝胶3部分组成。一项临床研究证实，该药可迅速、有效的产生局部麻醉效应，适用于儿科的治疗；另一种利用逆向离子导入技术的血糖测定装置(GlucoWatchTM)，近来也获得了FDA上市前的许可。这种离子导入装置利用异性相吸的原理，从皮肤中提取出一小部分葡萄糖，通过葡萄糖氧化酶测定血糖。

（2）电致孔。与离子导入技术相比，电致孔是用瞬时的高电压脉冲（通常10μs～100ms，100V～1000V）在皮肤角质层的质脂双层打出暂时性的水通道，这些通道的形成为药物的导入提供了途径，使药物能直接穿过角质层被毛细血管吸收。电致孔存在电场，所以在电致孔辅助渗透的同时，也加入了离子导入的原理。电致孔可直接在角质层打出垂直的皮肤孔道，该观点可通过经瞬时高压脉冲处理的皮肤在荧光显微镜下的亮点得到证实，正是这种通道的存在，使药物经皮给药的迟滞时间极大缩短（迟滞时间长是普通经皮给药制剂的一大弱点）。

（3）超声导入。超声导入是指利用超声波为动力促使药物透过完整皮肤的一种物理促渗方法。目前，关于超声导入的机制有4种认为：①超声产生空洞和气泡；②热效应（皮肤吸收超声能量，温度升高）；③液体的对流（声波和气泡的破裂导致液体强烈对流）；④力效应（超声的作用使压力不断变化）。其中，气泡和空洞的产生在促渗作用中尤为重要。上述情况均使得药物的渗入变得更加容易。以前使用的超声强度常为1MHz～3MHz、0～2W/cm，但研究发现，气泡的产生和超声频率的强度呈负相关，20KHz左右的超声更有利于气泡和空洞的生成，同时还可避免高频超声对皮肤的损伤。

（4）微针。尽管微针技术在20世纪70年代就已提出，但直到20世纪90年代该技术才真正起步。从1998年首篇报道将微针运用到经皮给药系统的文章发表至今，微针技术已越发受到药剂学家的关注。其通常的做法是，用硅或金属制成几百微米的实心或空心微针阵列（该长度既可透过经皮给药的最大障碍角质层，又可不触到痛觉神经)，然后通过贴片的形式经微针将药物导入皮肤内。利用微针技术不仅可轻松导入小分子药物，而且还可导入蛋白质类的大分子药物，甚至通过皮肤植入疫苗，但微针的制造工艺复杂，且具体给药方法还有待进一步研究。

（5）光械效应促渗。一定强度的激光照射在靶材料表面，随之产生高振幅的压力波（PressureWave，PW）。PW的属性取决于激光的特性（波长、脉冲时间、光强度）和靶材料的光械特性。其作用于药储库(Reservoir)中的药物分子，促使其高效地透过皮肤。与超声波相比，实验用PW的振幅一般为300bar～1000bar(1bar=105Pa)，作用时长一般为100ns～10μs。重要的是，PW在几十到几百纳秒中就将压力由0上升至500bar左右，即在1s内上升数十亿个大气压。

第七节 外用制剂新技术研发、应用情况

生产工艺应包括提取、纯化工艺及成型或制剂工艺，因此改变剂型后工艺是否有质的改变，这包括两层含义，一是“制剂所含药物成分应没有明显改变”，二是“制剂所含成分的吸收利用不因制剂因素的改变而发生明显改变”。在申报工艺无质的改变的外用制剂改剂型新药注册时，一般也应遵循上述原则。

按照中药、天然药物注册分类8申报的制剂是指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。若在改变剂型时，提取工艺发生了明显改变，按照《药品注册管理办法》的相关要求，应提供新制剂与原制剂在制备工艺、剂型、质量标准、稳定性、药效学及临床等方面的对比试验资料以及毒理学的研究资料。但目前申报的品种多数是按照生产工艺无质的改变申报，申请减免药理毒理和临床研究的品种。但考虑到中药外用制剂中含毒性药材的情况，考虑到中药外用制剂改剂型时所具有的复杂性和特殊性，因此，强调应掌握“具体问题，具体分析”的原则。即在立题时就应关注改变剂型后基质或辅料的变化是否对药物吸收利用产生明显影响，是否仍适宜于原适应证或功能主治，是否影响了药物的安全性和有效性等等。略……

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