第一节 细胞培养反应器产品定义及基本属性

一、产品定义、性能

1、产品定义

细胞培养反应器包括动物细胞培养反应器和植物细胞培养反应器。

动物细胞培养反应器是动物细胞体外培养过程中的关键设备，为细胞提供了一个适宜的生长环境，使细胞快速增殖并形成所需的生物组织制品。

通常广义的植物细胞培养技术包括植物器官（根、枝叶、发根、胚和冠瘿组织等）、组织、细胞以及原生质体培养，并以此发展起来的各种植物细胞培养技术。植物细胞（组织）培养反应器的研制是植物细胞培养技术向工业化规模发展的关键，其工作毫无疑问地与不同植物细胞的不同生理、代谢方式相关，同时也与不同的培养方式相联系。

2、性能

目前，为了适应各种生物技术的实验室成果向产业化转化的需要，生物反应器的性能要求愈来愈高，主要体现在：

用于基因工程高密度高表达，符合GMP要求的生物反应器以及一些新技术的应用等。其中关于供氧问题，快速升温、在位自动灭菌、在线自动清洗、机械密封、排气处理、取样处理等问题，以及培养液成分的流动注射分析（FIA）等都有待研究。

哺乳动物细胞大规模培养是当前生产高附加值的糖基化活性蛋白医药产品的重要基础。根据哺乳动物细胞无细胞壁，对剪切高度敏感的特点，在细胞生长控制上，要防止细胞分化和细胞凋亡，有时还要考虑对产品糖基化质量的要求。所以，反应器要具备低剪切效应、混合性能好等特点，并具有细胞形态在线观察和活细胞数量传感技术，以及防污染的灌注系统、取样系统等。

用于细胞反应过程的生理特性和过程传递特性研究的生物反应器的开发。其中主要内容是用于过程分析的各种传感器选型、研制和数据处理软件包的研制。近年来，随着微生物基因组测序和系统生物学研究工作的深入展开，发酵过程检测与控测已经从基于参数传感技术的反馈控制发展为以信息处理为基础的生物过程检测与分析。将各种谱分析与生物反应器实验数据关联起来，提供各种表型数据具有重要意义，因而对反应器设计提出了新的要求。

二、产品所属行业界定

细胞培养反应器属于实验分析仪器制造行业。

实验分析仪器制造指实验、检验、分析、测量液体或气体的流量、比重、压力、温度、湿度、粘度的仪器制造。

第二节 细胞培养反应器产品应用概况

一、产品主要应用领域

细胞培养反应器可用于昆虫细胞、植物细胞、接种、放大、病毒生产、单抗生产、基因治疗、GMP条件生产、生物治疗、初级细胞驯化、重组蛋白表达、基因治疗等。

二、产品应用成熟度分析

我国细胞培养反应器的发展历史较短，不过细胞培养反应器已经在疫苗、生物制药上得到了较多的应用，国内也在逐渐掌握核心技术，产品应用在逐渐走向成熟。略……

第三节 细胞培养反应器行业产业链概述

细胞培养反应器行业产业链简图

第四节 细胞培养反应器上游行业发展状况分析

一、上游原材料生产情况分析

罐体系统：罐盖和罐底用优质不锈钢，罐体采用耐高温硅硼玻璃，搅拌系统用优质铝合金马达等材料制成，因此，上游产业为不锈钢、玻璃及铝合金等。

细胞培养反应器上游主要原材料产量增长统计表

二、上游原材料需求情况分析

（一）主要原材料应用领域概况

1、不锈钢应用领域

从不锈钢消费的行业构成来看，汽车工业是当前发展最快的不锈钢应用领域。大客车、地铁、高速铁路用车等公共交通运输工具也广泛采用了不锈钢。中国家电行业是不锈钢应用潜在的大市场。此外，不锈钢在水工业、建筑与结构业、环保工业、工业设施中的需求也将逐年上升。

2、铝合金应用领域

1）汽车领域

节能、环保、安全、舒适、智能和收集是汽车技能成长的趋向，尤其是节能和环保更是瓜葛到人的总称可持续成长的重大问题。因此，减低燃油耗损、削减向大气排出CO2和有害气体及颗粒已经成为汽车界首要的研究课题。削减汽车自身质量（汽车轻量化）是汽车减低燃油耗损及削减排放的最有效办法之一。汽车轻量化的途径有两种：一是优化汽车框架布局；另一个是在车身打造上采用轻质材料。而今朝常用的轻质材料为铝合金。

2）轨道交通

目前世界上250km/h以上的高速客车普遍采用铝合金车体，国外如美国ACT高速客车、加拿大IRC客车、德国ICE客车、法国TGV双层客车、日本新干线300系高速客车等均采用铝合金车体。据不完全统计，目前全世界已有铝材结构高速列车、地铁列车和城市轻轨的客车车辆5万多辆，我国广深和广九线上已有全铝材结构车辆运行。预计到2010年，我国将建造1万余辆铝材结构车辆，需要大型铝合金型材10万t以上。随着我国客运的快速、高速发展，以及我国城市轨道交通车辆的迅速发展，采用铝合金车体的城市轨道车辆占有相当的比例（约为50%）。铝合金车的市场前景非常良好，铝合金在轨道交通装备中的应用将越来越广泛。

另一方面，铝合金型材、板材在客车、城市轨道车辆的内装饰方面得到充分使用。

（二）主要原材料应用领域需求量统计表

细胞培养反应器上游主要原材料1（不锈钢）应用领域需求量统计表

                                                                                                                                               单位：万吨

 略……

第五节 细胞培养反应器基本生产技术、工艺或流程

动物细胞发酵罐是实现动物细胞大规模培养的枢纽与核心设备，为细胞生长提供相宜的环境，关系到细胞培养的质量和产量，因而在动物细胞大规模培养技术研究中据有举足轻重的地位，对于实现产业规模化高效出产具有重大意义。根据动物细胞的培养特性，具务低的剪切，较好的传递效果和液体力学性质是这类发酵罐设计或改进所必需遵循的原则。

两种重要的动物细胞培养发酵罐：

1、搅拌式发酵罐

搅拌式发酵罐靠搅拌浆提供相搅拌的动力，它有较大操纵范围、良好的混合性和浓度平均性，因此在生物反应中被广泛应用。动物细胞培养中的搅拌式发酵罐都是经由改进的，包括改进供氧方式、搅拌浆的形式及在发酵罐内加装辅件等。各种动物细胞培养搅拌式发酵罐的主要区别在于搅拌器的结构。这些搅拌器外形主要有棒形、气桨叶形、圆筒形，搅拌方式主要有表面搅拌、深层搅拌、气流搅拌；动力来源为磁力或是电念头驱动。

2、气升式发酵罐

气升式发酵罐也是实现动物细胞高密度培养的常用设备之一，尤其合用于培养切变敏感的细胞。气升式发酵罐与搅拌式发酵罐比拟，产生的湍动温顺而平均，剪切力相称小，器内没有机械运动部件，因而细胞操纵率比较低；直接喷射空气供氧，氧传递速率高；液体轮回量大，使细胞和营养成分能平均分布于培养基中。

第六节 细胞培养反应器新技术研发、应用情况

细胞培养反应器可简单地分为机械搅拌式生物反应器、气升式生物反应器、中空纤维生物反应器以及抛弃式的一次性生物反应器等。目前，超过70％的动物细胞反应器是机械搅拌式生物反应器，而且细胞培养的最大规模已经放大到25000升。机械搅拌式生物反应器主要由罐体、电机和电子控制器等部分组成。实验室研究用的台式反应器（Bench bioreactor），罐体一般是玻璃的，疫苗或者抗体等工业化应用的罐体则由是不锈钢制造的。搅拌由顶端或底部的电机来驱动，能获得良好的混合和传质效果。罐体顶端或侧面的在线传感器，连接着控制器，可以连续测定罐体培养液的温度、pH值、溶氧（dissolve oxygen，DO）等参数，并通过计算机程序实现在线检测和控制。对于几升的玻璃罐，可以用高压锅灭菌；对于几十升、上百升及上千升以上的不锈钢罐，一般采用在线清洗（clean in place,CIP）和原位灭菌(sterilization in place, SIP)装置实现反应器的清洗和灭菌。搅拌式生物反应器的主要优点是，结构相对简单，既可用于悬浮培养，也适用于微载体培养，细胞培养工艺放大相对容易，产品质量稳定，非常适合于工厂化生产生物制品。但其机械搅拌会产生一定剪切力，可能对细胞造成的损伤，不过在实践应用中可通过改变搅拌桨叶形状、细胞培养基的改进等措施来解决。此外，动物细胞培养反应器的大型化、自动化和精巧化也成为大家关注的问题。

2008年起，北京天和瑞生物科技有限公司连续推出CLAVORUSTM120L、CLAVORUSTM 650L、CLAVORUSTM1200L动物细胞培养反应器，并在疫苗行业得到了成功应用，从而打破了我国动物细胞反应器完全依赖进口的局面，促进了我国疫苗等生物制药行业的技术升级。国产动物细胞反应器相比于进口反应器，无论从反应器质量控制、反应器配件提供、反应器供货速度等方面，还是在反应器工艺技术支持等方面，都有显著的优势，并从细胞培养工艺放大上解决了我国生物技术产业化种最薄弱的技术环节——动物细胞大规模培养技术的装备技术支撑问题,有利地推进了我国疫苗生产企业从大规模转瓶培养动物细胞疫苗工艺技术向生物反应器培养动物细胞疫苗工艺技术的转变。而这种疫苗工艺技术的转变，合乎世界生物制药发展趋势，也表明我国疫苗等生产技术正逐步与世界生物制药技术发展主流接轨。略……

第七节 细胞培养反应器行业存在的问题及应对策略

一、存在问题

目前，生物反应器生产企业大都从事中低档产品生产，以仿制为主，着重于以降低生产成本为目的的零部件替换研究。由于这些企业缺乏生物技术研究实力，以及工艺、工程、装备一体化的研究体系，因而不能随着生物技术的迅猛发展，开展生物反应器的同步开发。目前，我国高端生物技术产品所需的、符合GMP要求的生物反应器仍主要由国外公司提供。因此，当前我国必须大力开发具有自主知识产权的、性能优越的生物反应器，以推动生物技术产业的进一步发展。

二、应对策略

1、完善产品标准

建立生物反应器生产标准、实施IS09001管理是发展生物反应器产业的重要内容，只有这样才能提供符合用户要求及质量稳定的产品。

如研究确定生物反应器产品成套加工的工艺技术路线和质量控制措施。在生物反应器制造过程中，对材料、焊接、表面处理、零部件机加工、外购件、易耗品、安装流程、器材仓库管理等全过程都严格实施质量检验。同时，确立并实施原材料、半成品、成品标准。如有关传感器及一些（如空气过滤器、阀件、质量流量计等）关键部件的测试标准，整机性能测试标准，并建立和实施产品质量过程控制程序、整机性能测试标准等。

2、加强关键技术研发

首先，可以从动物细胞反应器的关键部件和材料研制出发，加强装备制造工艺研究。然后，结合动物细胞反应过程的工艺特性，实现装备设计与工艺要求的统一。此外，在研制过程中要注意及时吸收最新的技术，如计算机软硬件技术、新材料技术和生物技术等，形成具有自主知识产权的装备。

第八节 行业发展预测分析

一、产品需求特点发展预测

1、产值不大，作用大

生物反应器产业本身很难有每年达数十亿元的产值，但其在生物技术产业链中却起着再生产和扩大再生产的作用，达上百亿元以上。有时一个新的生物反应器技术的应用和推广，就可能促进某一生物技术产品的产业化形成，提高生产能力，或降低生产成本，可节约能耗达数十亿元之巨。

2、产品多样性

目前用于生产的细胞和生物材料有微生物、动植物细胞、藻类、各种酶类等。不同细胞或酶有不同特点，因而有不同生物反应器设计要求。

生物反应器种类有气升式反应器和机械搅拌反应器；常规反应器和光生物反应器；好氧和厌氧反应器；液体深层培养反应器和固体发酵反应器；根据不同机械结构划分的反应器；不同控制原理划分的反应器等。此外，生物反应的规模也可由几十毫升到上百M3不等。

由此可见，很难规定几个通用产品进行大批量生产，大多数用户根据自己的研究或生产特点，提出不同的定货要求，反应器研制厂家必需有足够的技术力量和经验进行非定型化设计，以满足用户要求。

3、生物过程优化与放大技术

具有先进的生物过程优化和放大能力是生物反应器设计的核心技术。由于在生物反应器中所发生的反应是在分子水平的遗传特性、细胞水平的代谢调节和反应器工程水平的混和传递等多尺度（水平）上发生的。因此，如何利用生物反应器中的多参数检测技术和在线计算机控制与数据处理技术，把细胞在反应器中各种表型数据与代谢调控有关的基因结构研究关联起来，是反应器过程优化与放大的重要内容，也是当前国内外竞相发展的具有原创性的知识产权技术，对促进生物技术产业化发展具有重要意义。由此可见，提供包含以上功能并具有自主知识产权的商品化生物反应器应是我国生物反应器产业的重点之一。

4、生物技术发展要求性能更高的生物反应器

为了适应各种生物技术的实验室成果向产业化转化的需要，对生物反应器的性能要求愈来愈高，目前主要表现为：

用于基因工程高密度高表达，符合GMP标准的生物反应器以及一些新技术的应用等。其中关于供氧问题，快速升温、SIP自动灭菌、CIP自动清洗、机械密封、排气处理、取样处理等问题以及培养液成份的流动注射分析（FIA）分析等都需很好解决。

哺乳类动物细胞大规模培养是当前生产高附加值的糖基化活性蛋白医药产品的重要发展趋势。根据动物细胞无细胞壁，对剪切极端敏感，在细胞生长控制上，要防止细胞分化和细胞凋亡，有时还要考虑对产品糖基化质量的要求。所以反应器要具备低剪切效应，混合性能好等特点，要提供细胞形态在线观察和活细胞数量的传感技术，严格控制反应器的操作条件以及有关防污染的灌注系统、取样系统等都需要研究解决。

用于细胞过程生理特性和过程传递特性研究的生物反应器研制，其中主要解决用于过程分析的各种传感器选型研制和数据处理软件包的研制。特别是近年来随着微生物基因组测序和系统生物学研究工作的深入展开，发酵过程检测与控测已经从基于参数传感技术的反馈控制发展为以信息处理为基础的生物过程检测与分析。各种谱分析与生物反应器实验数据关联起来，提供各种表型数据具有重要意义。因而对反应器设计提出了新的要求。

随着生物技术在各领域的推广应用，用于海洋藻类、微生物肥料、微生态饲料、环境污染处理等大规模细胞培养需要高强度低造价的生物反应器。特别是近年来利用生物质生产燃料乙醇等能源物质的战略部署，需要应用大型高效节能生物反应器降低生产成本。

5、产品型号更新换代与部件技术研究

生物反应器是多专业技术发展的综合体，由于反应器零部件技术的进步，必须及时更新产品设计，为用户提供性能更好且价格合理的反应器产品。这些零部件技术包括计算机软硬件技术、各种传感技术、反应器流型设计，新机械结构和材料等等。此外，随着信息处理技术的发展，如何实现大批量数据处理、贮存与通信，把生物信息学与过程信息结合起来实现复杂生物系统的分析与控制，也以软件包的形式逐渐从实验室研究走向商品化。

6、产品生产的标准化、规范化

作为商品化装置的市场化，建立生物反应器生产标准，实施IS09001管理是发展生物反应器产业的重要内容，只有这样才能提供合符用户要求及质量稳定的产品。主要内容有：

产品装置成套加工的工艺技术路线的确定与质量控制研究。在生物反应器制造过程中，如材料、焊接、表面处理、零部件机加工、外购件、易耗品…、直到安装流程工艺、器材仓库管理…等都要严格实施质量检验；

原材料、半成品、成品标准等的确立与实施。如有关传感器及一些如空气过滤器、阀件、质量流量计等关键部件的测试标准的建立与研究，整机性能测试标准的建立与研究；

产品质量过程控制程序的确立与实施等；整机性能测试标准的建立与研究。

7、高品质的售后技术支持

由于生物反应器中的反应是在基因、细胞和反应器工程水平上多尺度发生的，因而真正利用生物反应器实现过程优化是有难度的，从理论到实践的提高，并进一步在生物技术产品生产中发挥作用，需要有一个过程，应该把售前宣传和售后服务等与整体应用技术提高结合起来才能取得好的效果。

二、行业发展趋势分析

1、以代谢流分析为核心的生物反应器

长期来发酵过程优化与放大所依据的基本思想和方法是采用经典动力学为基础的最佳工艺控制点为依据的静态操作方法，实质上这只是化学工程宏观动力学概念在发酵工程上的延伸。例如，用氨水调节pH时，关心的是最佳pH值，却不注意氨水加量的动态变化及其与其他参数的关系。在溶解氧浓度（DO）测量与控制时，关心的是最佳DO值或临界值，不注意细胞代谢时的耗氧率。显而易见，用在以活细胞代谢为主体的发酵过程就有很大的局限性，应该重视细胞代谢流的存在。

随着过程传感技术和计算机技术的发展，国家生化工程技术研究中心（上海）设计了一种用于生物过程多尺度研究的新概念发酵装置（已由上海国强生化工程装备有限公司组织生产，定型为FUS-50L（A）），该装置以生物反应器中物料流检测的观点，具有十四个以上在线参数检测或控制，并集中力量开发了一个适应多种反应器特点，融合多种过程理论和控制理论，便于发酵过程工艺分析和优化操作的软件包。在鸟苷发酵过程中，从反应器测量参数上发现了细胞代谢流迁移，由此实现了过程优化[]。该产品先后成功地在青霉素、红霉素、饲料金霉素、链霉素、黄霉素、泰乐霉素、棒酸、鸟苷、肌苷、基因工程白蛋白、基因工程疟疾疫苗、基因工程植酸酶、胰岛素原（PIP）、基因工程必特螺旋霉素等多种产品上发酵优化应用取得了大幅提高发酵单位能力，其优化结果一般可由几十升发酵罐直接放大到上百立方的工业生产发酵罐。

2、带pH测量与补料控制的摇床──摇床应用技术的发展

20世纪三十年代摇床问世以来，摇床就作为生物反应过程中必备的一种专用设备，用于微生物、动植物细胞菌种筛选、种子扩大培养等。由于摇床设备的特点，不能实时测量培养过程中的有关参数以及过程补料控制，因此长期以来一直以摇床的放瓶结果作为实验数据。当用来作为诸如菌种生理特性变化、培养基成分的作用以及温度、pH等环境条件变化等研究的依据时,实际上是一种缺乏过程研究的静态分析方法。这种方法的局限性是很显然的，例如以这种方法作为菌种选育后技术时，传统摇瓶筛选方法往往缺乏补料或供氧不足，并不一定处于代谢流分配最合理的状态，由此将出现严重的高产菌株漏筛现象。因此，国内外有关公司己注意开发带pH测量的摇床，并形成产品。略……

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